Modelado del anticuerpo monoclonal RITUXIMAB empleado en el tratamiento de linfomas y leucemia. Las zonas rojas corresponden a las regiones con más propensión a agregar, que podrían ser rediseñadas con el AGGRESCAN3D para mejorar la funcionalidad de este fármaco.


Investigadores del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) y de la Universidad de Varsovia han desarrollado un nuevo método computacional, AGGRESCAN3D, que permite estudiar en 3D la estructura de las proteínas globulares plegadas y mejora sustancialmente la predicción de su propensión a formar agregados proteicos tóxicos. Con el nuevo algoritmo las proteínas también se pueden modelar para estudiar los efectos patogénicos de la agregación o rediseñarlas con finalidades terapéuticas.

El conocimiento actual de las bases moleculares de la agregación proteica, causante de numerosas patologías, ha generado una serie de algoritmos para identificar las regiones de las proteínas propensas a agregar. Entre ellos, el AGGRESCAN, desarrollado hace ocho años por los mismos investigadores del IBB, que fue uno de los primeros métodos computacionales que se crearon a tal fin. Pero la mayoría de estos algoritmos analiza sólo las regiones que están en la secuencia lineal de las proteínas. Esto dificulta predecir las propiedades de agregación de las proteínas globulares, donde estas secuencias están a menudo protegidas dentro de su estructura esférica nativa.

El AGGRESCAN3D (A3D), que se ha implementado como un servidor web de libre acceso para el mundo académico, supera estas limitaciones con una aproximación basada en la estructura de las proteínas desde estados plegados. Según el artículo en que los investigadores lo presentan, publicado en Nucleic Acids Research, el nuevo algoritmo tiene una precisión significativamente más alta que los basados en secuencias lineales para predecir las propiedades de agregación de las proteínas globulares y aporta nuevas e importantes prestaciones, entre las que destaca la posibilidad de modelar fácilmente mutaciones patogénicas o rediseñar proteínas de interés terapéutico, como anticuerpos, con funcionalidad incrementada.

“Hasta el momento, el A3D es el algoritmo más rápido disponible para predecir la agregación de proteínas que puede trabajar en un modo dinámico, esto es, teniendo en cuenta la flexibilidad de la estructura de la proteína. Esto nos permite modelar agregaciones atribuibles a las fluctuaciones naturales de la estructura, así como las que están causadas por mutaciones patogénicas desestabilizadoras y predecir su impacto en la propensión a la agregación” señala Salvador Ventura, investigador del IBB y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, que ha coordinado la creación del nuevo método.

El nuevo algoritmo se puede aplicar en cualquier proteína de la cual se conoce la estructura o que pueda ser generada por modelización. Para validar el nuevo método, los investigadores han usado proteínas con propiedad de agregación caracterizadas ya experimentalmente. En el modo estático, se pueden estudiar proteínas individuales o complejos proteicos de hasta 20.000 átomos y proteínas de hasta 400 aminoácidos en el modo dinámico.

La agregación proteica, una cuestión clave en biomedicina y biotecnología
La agregación proteica ha pasado de ser un área ignorada de la química de proteínas a una cuestión clave en biomedicina y biotecnología. “El mal plegamiento de las proteínas y la agregación subsecuente está detrás de un número creciente de desórdenes humanos, como la enfermedad de Alzheimer, el Pàrkinson o la Diabetes Tipo II, y es una de las barreras más importantes para diseñar y fabricar proteínas para aplicaciones terapéuticas. Estas terapias, que implican el uso de anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento o la sustitución de enzimas, han demostrado ya tener una alta precisión hacia sus dianas moleculares, por ello profundizar en su estudio resulta tan trascendente”, concluye Salvador Ventura.

(Universitat Autònoma de Barcelona)