«Mi reto es descubrir por qué una célula se transforma en cancerosa»

Es bióloga del desarrollo, ¿en qué consiste exactamente tu trabajo?

Uno de los misterios en biología es cómo, de una sola célula, el cigoto –la unión de los gametos masculino y femenino–, se puede formar un individuo completo, un ser humano o de otra especie. Eso es todavía un gran misterio. Sin embargo, desde la segunda mitad del siglo XX ha habido grandes avances en la biología del desarrollo, que estudia los mecanismos por los cuales se genera un individuo. Una faceta muy importante es la morfogénesis: cómo las células de los embriones van a ir formando los distintos órganos. En muchos casos éstos se forman en el lugar donde nacen sus células, pero a veces las células viajan porque su misión está en otra parte del cuerpo. Es lo que llamamos migración. Nosotros llevamos más de 20 años trabajando en identificar los mecanismos que dotan a las células de esa capacidad de movimiento.

Son las ‘células viajeras’ de las que habla en algunas de tus charlas…

Sí, las llamamos así en términos de divulgación porque lo que hacen fundamentalmente es un viaje. La pregunta es: ¿Qué procesos ponen en marcha a estas células viajeras? También es interesante encontrar los mecanismos que dicen a las células viajeras dónde y cuándo tienen que detenerse y terminar su viaje. Por eso nuestro grupo de investigación se llama Movimientos Celulares en fisiología y en patología. En fisiología, porque intentamos averiguar los mecanismos por los que el embrión genera las distintas estructuras de tejidos y órganos…

Que permiten pasar progresivamente de una célula a un individuo completo

Exactamente. Estudiamos la transformación del cigoto en un individuo adulto. Nos dedicamos más a la parte del desarrollo embrionario, que es cuando se generan los órganos y los tejidos. Muchos tienen unas células que vienen de lejos. El viaje que realizan desde su lugar de origen hasta el destino final está determinado por un comportamiento celular que se debe a la activación de unos genes concretos que tuvimos la suerte de identificar hace más de 20 años.

Está hablando de los genes Snail, que serían los responsables de que las células se empiecen a mover y se produzca la migración

Efectivamente. Son responsables de convertir a una célula inmóvil, la que está en el lugar inicial, en una célula móvil. Esa conversión se debe a un proceso que se llama transición epitelio-mesénquima. Las células mesenquimáticas tienen ya capacidad de movimiento y también capacidad invasiva, es decir, pueden ir degradando el medio que encuentran en su camino a base de secretar sustancias, y eso les facilita el viaje.

Así que los genes Snail tendrían un papel esencial en desencadenar el proceso que permite que se forme el individuo

Absolutamente. De hecho si están defectuosos, si no funcionan o sufren mutaciones, el embrión se muere. El individuo necesita todos esos tejidos y órganos, y si las células no viajan a los lugares donde se tienen que formar, obviamente el embrión no puede progresar. Son tan eficientes que cuando han terminado su trabajo se ‘apagan’. Cuando las células llegan a su destino, el programa se desactiva. Esto es muy importante.

Esto nos lleva a la segunda parte de tu investigación, relacionada con las patologías que se generan cuando los genes fallan y vuelven a ‘encenderse’ cuando el individuo es adulto

Sí. Es lo que llamamos reactivación de programas embrionarios. La naturaleza utiliza estos genes para producir los movimientos celulares y cuando las células llegan a su destino el programa se apaga. En el adulto no hay grandes movimientos de células epiteliales (sí los hay de otros tipo de células como las del sistema inmune, por ejemplo). Las células epiteliales han formado los órganos y tienen apagado el programa de movimiento. Pero en algunos contextos patológicos se produce una reactivación de los genes Snail, que vuelven a hacer lo mismo que hacían en el embrión, solo que ahora no va a ser beneficioso sino nocivo.

¿Es esa reactivación la que desencadena patologías como el cáncer?

No tanto el cáncer en el sentido de la formación de un tumor primario, que es independiente de la activación de estos genes, sino más bien la diseminación del cáncer por el desprendimiento de células cancerosas de ese primer tumor para formar otros nuevos. Ahí ya podemos hablar de la metástasis, es decir, de los tumores secundarios que aparecen en distintas partes del cuerpo. El tumor primario aparece en un órgano concreto, causando cáncer de páncreas, de riñón o de hígado, por ejemplo, y las células tumorales, que son oportunistas, aprovechan mecanismos que brinda la naturaleza para activar estos genes que se pusieron en marcha para formar el embrión. Los reactivan para movilizar células y poblar distintos órganos del cuerpo. Por eso los pacientes presentan a veces metástasis.

¿Podríamos afirmar que una serie de células tumorales se descontrolan, empiezan a moverse porque los genes Snail se ‘encienden’ y así se extiende el cáncer?

Sí. Un paciente oncológico avanzado con un carcinoma –un cáncer de origen epitelial; se trata de tumores sólidos y son los que más se conocen– presenta un tumor primario y luego otros secundarios en diferentes sitios; eso es lo peligroso. Ya lo dijo Joan Massagué en su famosa frase: “Más del 90% de las muertes asociadas al cáncer se deben a la metástasis”. Y la aparición de metástasis se debe a la diseminación del tumor desde el primario a otros lugares del cuerpo formando tumores secundarios. Para eso se reactiva ese programa embrionario de movilización de células que nosotros estudiamos.

 ¿Qué otras patologías puede provocar la reactivación de los genes Snail en edad adulta?

Hemos visto la reactivación de estos genes en distintos contextos patológicos, por ejemplo con la fibrosis, que implica una acumulación masiva de matrices extracelulares en órganos. Las células de algunos órganos empiezan a secretar sobre todo colágeno y eso va a generar fibras fuera de las células. Así aparece la fibrosis, un proceso degenerativo que lleva al fallo del órgano. Si las células del hígado, el riñón o el pulmón no pueden funcionar para su misión, y se puede desencadenar el fallo orgánico que conduce a la muerte.

¿Qué sucede antes? Afirma que esta reactivación de los genes se produce en determinados contextos patológicos, ¿Es la reactivación de los genes Snail la que desencadena la enfermedad o existe previamente una patología que provoca la reactivación?

La reactivación de este programa embrionario es una vertiente más de patologías complejas como el cáncer o la fibrosis. Por ejemplo, en el cáncer ocurren muchas cosas: una pérdida de la regulación de la división celular que hace que las células crezcan de forma descontrolada; hay inestabilidad cromosómica que produce anomalías en el material genético de las células hijas; y existe una capacidad de malignizar, que significa convertir un tumor benigno en otro maligno capaz de producir células que se van a diseminar. Esa es la vertiente en la que trabajamos y donde hemos visto la reactivación de los genes Snail.

No es que ocurra la reactivación y luego haya cáncer; hay un tumor y en la progresión de ese cáncer sucede la reactivación. Con la fibrosis sucede algo parecido. Estos genes se reactivan en respuesta a un daño. Un caso frecuente es la obstrucción urinaria, que produce muchos efectos en las células, como falta de oxígeno, y origina una gran reacción inflamatoria. Esto produce un descontrol de las células y la reactivación de los genes. Al contrario que en el cáncer, donde las células empiezan a diseminarse, en este caso las células no activan el movimiento pero sí un programa de desdiferenciación celular; es decir, recuperan algunas de las características embrionarias. Al perder su diferenciación, el órgano, por ejemplo el riñón, deja de funcionar, porque sus células ya no funcionan como células renales.

Serían variables diferentes de la reactivación de los genes Snail

Sí. Las células embrionarias son inicialmente muy indiferenciadas, por tanto pueden responder casi a cualquier cosa. Con las células cancerosas sucede lo mismo; han sufrido tantos procesos de descontrol celular que pueden responder casi a cualquier estímulo. En la fibrosis hablamos de una célula que ya es adulta y diferenciada, para la que naturaleza utiliza mucha energía con el fin de mantenerla con una función determinada. Esta célula en principio no es competente para responder a cualquier cosa que suceda a su alrededor. Solo en el caso de un daño continuo, como la inflamación crónica que comentaba, pierde esos mecanismos de control y se pueden reactivar los programas embrionarios. Entonces se desdiferencia, deja de funcionar como lo que es y se produce el fallo orgánico.

¿En qué punto está ahora mismo la investigación acerca de estos genes y su comportamiento?

Intentamos entender los mecanismos íntimos por los que estos procesos funcionan. Esto no es un capricho. Solo si conocemos bien cómo funcionan, podremos entender cómo atacarlos cuando funcionan mal. Por eso decimos que hay que invertir en investigación básica; si no, el conocimiento no existiría para aplicarse. El interés final es el bienestar y el progreso, y en definitiva cómo ayudar a estos pacientes. Cuando encontramos esta reactivación de programas embrionarios en el cáncer, vimos que debíamos prevenirla para que no se desprendieran células del tumor primario y evitar así la metástasis.

El objetivo es evitar la diseminación de las células porque, volviendo a Massagué, eso acabará ocasionando el 90% de las muertes

Así es, pero a lo largo de los años hemos aprendido otra cosa interesante. Obviamente, si conseguimos impedir la salida de células del tumor primario, evitaremos su diseminación. Pensábamos que este proceso de salida de células cancerígenas era bastante tardío; primero se producía el tumor, luego crecía y después comenzaban a salir las células para poblar otros territorios. Ahora sabemos que no es así. El desprendimiento de células del tumor primario puede ser muy temprano, incluso anterior a la detección del tumor. Prácticamente todos los pacientes oncológicos tienen células tumorales circulantes en su torrente sanguíneo. Por eso parece que llegaríamos siempre tarde a parar el desprendimiento.

Lo que tenemos que hacer es impedir que las células cancerosas aniden en otros órganos del cuerpo y formen los tumores secundarios. Cuando las células embrionarias llegan a su destino apagan el programa, se paran y forman el órgano. También en el cáncer, las células del tumor primario viajan por el organismo, salen del torrente sanguíneo y van a colonizar otros órganos donde formarán nuevos tumores. Para formarlos también apagan el programa, lo inhiben igual que los embriones, porque si no las células seguirían en movimiento. Si en esas condiciones tratamos al paciente con un inhibidor de este proceso de movimiento, en lugar de impedir la metástasis haríamos lo contrario: favorecerla. Es al revés…

¿Habría que conseguir entonces que esas células tumorales sigan moviéndose?

Evidentemente, lo mejor es que no haya células moviéndose en ningún sitio, pero es mejor que continúen moviéndose a que se paren y formen un tumor en otro órgano. Estamos en ese punto, intentando ver cuáles son las señales que emiten los órganos distantes y les dicen a las células que se queden y que aniden allí y formen otro tumor. Estas señales son las que tenemos que anular.

(Cultura Científica CSIC)