Por primera vez, reparan una mutación genética en un embrión humano

Científicos de EEUU, China y Corea del Sur presentaron en la revista Nature una forma eficiente de reparar por primera vez una mutación genética en un embrión humano que provoca una enfermedad, usando usando la herramienta de corta-pega genético CRISPR Cas9: la mutación se presenta en el gen MYBPC3, y está asociada a una enfermedad hereditaria: la miocardiopatía hipertrófica, que afecta a aproximadamente a una persona de cada 500 y que puede causar muerte súbita en deportistas jóvenes.

El avance aportó una nueva vía, más segura y eficaz que otras anteriores, para editar el ADN en la línea germinal humana (óvulos, esperma y embriones en sus etapas iniciales), por lo que las modificaciones se transmiten a las siguientes generaciones.

Sin embargo, los autores del trabajo advirtieron que: “Todavía quedan muchas cuestiones por resolver antes de su aplicación clínica, como saber si se puede usar la misma técnica para otras mutaciones”.

Hasta esa fecha se habían identificado más de 10,000 alteraciones hereditarias controladas por un solo gen, como en este caso. Heredar una sola copia de la mutación en el gen MYBPC3 puede derivar en el desarrollo de la miocardiopatía hipertrófica. De momento, los tratamientos actuales alivian sus síntomas, pero no abordan la causa genética que está detrás.

Diferencia entre un corazón normal y otro con hipertrófia. / IBS, South Korea

La herramienta de edición genética CRISPR-Cas9, fue desarrollada por las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier tras los estudios pioneros del español Francisco Mojica, ofreciendo la posibilidad de corregir mutaciones causantes de enfermedades hereditarias directamente en embriones humanos.

Embriones humanos libres de la mutación genética

El equipo internacional que desarrolló el trabajo fue liderado por el investigador Shoukhrat Mitalipov, del Centro de Células Embrionarias y Terapia Génica de la Oregon Health & Science University (OHSU, en EEUU), evaluando la seguridad y la eficiencia de la corrección efectuada en el gen MYBPC3.

Para sus experimentos, los científicos trabajaron in vitro con 142 embriones humanos en estados iniciales de desarrollo (oocito, blastocisto) y nunca los llegaron a implantar. En concreto, emplearon inicialmente 167 óvulos donados por mujeres sanas, de los cuales consiguieron fertilizar los 142 con el esperma de un solo donante: un hombre portador de una mutación heterocigótica en el gen MYBPC3, es decir, con una copia mutada dominante y otra correcta. De esta forma, sin ninguna intervención, se esperaría que un 50% de los ovocitos fecundados estuvieran libres de la mutación.

Un resultado sorprendente

Pero cuando a una parte de los embriones se les aplicó la técnica CRISPR Cas9 ese porcentaje se elevó significativamente. Se logró cortar la secuencia del gen mutante y se observó cómo los embriones humanos eran capaces de reparar bien el ADN. Uno de los resultados más sorprendentes es que, en la mayoría de los casos, las roturas se repararon de forma eficiente utilizando a modo de espejo la copia no mutada del gen de la donante, en lugar de emplear como plantilla un ADN sintético.

Así, se consiguió que más de dos tercios de los embriones objetivo contuvieran las dos copias libres de errores del gen. La tecnología CRISPR con su enzima Cas9 seccionó el ADN en la posición adecuada en todos los embriones testados en esta parte del experimento, donde 42 de los 58 (un 72,4%) embriones analizados no llevaban la mutación de la cardiomiopatía hipertrófica. En otras palabras, la técnica incrementa la probabilidad de heredar el gen correcto desde el 50% al 72,4%.

Científicos chinos ya habían aplicado en tres trabajos anteriores la tecnología CRISPR para tratar enfermedades en embriones humanos, pero de una forma ineficiente, ya que aparecía lo que se denomina ‘mosaicismo’, con embriones formados por células de dos o más tipos genéticamente diferentes.

Solución al mosaicismo

“La principal contribución de nuestro estudio ha sido desarrollar una estrategia para evitar el mosaicismo y hacer que los efectos fuera del objetivo marcado sean despreciables, gracias a la inyección conjunta del esperma y los componentes de edición genética (en oocitos no fecundados en la denominada fase M)”, destaca Izpisua Belmonte. En los trabajos anteriores los componentes CRISPR-Cas9 se añadían en una etapa posterior, cuando ya estaba fertilizado el oocito.

En estudios anteriores primero se fertilizaba el óvulo con el esperma y luego se añadían los componentes de edición genética, pero ahora se inyectan a la vez que el esperma, con resultados más eficientes y sin mosaicismo. / Nerges Winblad & Fredrik Lanner/Nature

Según los autores, el trabajo indicaron que este tipo de edición genética en embriones humanos es efectivo y muy preciso, brindando ciertas garantías con respecto a las preocupaciones que existen sobre su seguridad. Además, no detectaron mutaciones no previstas. Por tanto, este enfoque se podría aplicar potencialmente –junto a otras técnicas como la DGP–, para corregir las miles de alteraciones genéticas que afectan a millones de personas en todo el mundo, sin transmitirlas a sus descendientes. «Confío en que se pueda aplicar a cualquier embrión con mutaciones autosómicas dominantes heterocigóticas», apunta el investigador español.

(Información de Adeline Marcos y Enrique Sacristán, de SINC)

Referencia bibliográfica:

Hong Ma, Nuria Marti-Gutierrez, Sang-Wook Park, Jun Wu, Yeonmi Lee , Keiichiro Suzuki, Amy Koski, Dongmei Ji , Tomonari Hayama, Riffat Ahmed, Hayley Darby, Crystal Van Dyken, Ying Li, Eunju Kang, A.-Reum Park, Daesik Kim, Sang-Tae Kim , Jianhui Gong, Ying Gu, Xun Xu, David Battaglia, Sacha A. Krieg, David M. Lee, Diana H. Wu, Don P. Wolf, Stephen B. Heitner, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Paula Amato, Jin-Soo Kim, Sanjiv Kaul & Shoukhrat Mitalipov. “Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos”. Nature, 2 de agosto de 2017. Doi:10.1038/nature23305.