La migración de tumores, relacionada con un microARN

Investigadores brasileños identificaron un microARN que parece facilitar procesos de migración e invasión tumoral en casos de cáncer de tiroides de tipo carcinoma papilar. Este descubrimiento abre el camino hacia el desarrollo de nuevas terapias y de ensayos que hagan posible evaluar con mayor precisión el pronóstico de pacientes.

El estudio se lleva adelante en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP) y cuenta con el apoyo de la FAPESP.

“Observamos en estudios in vitro que, cuando aumenta la expresión del microARN llamado MiARN-146b, las células tumorales exhiben una mayor capacidad de migración. En tanto, cuando se inhibe la expresión de ese mismo microARN, las células parecen tener mayores dificultades para salir del lugar”, dijo la profesora Marinilce Fagundes dos Santos, del ICB-USP, investigadora responsable del proyecto.

La científica presentó datos preliminares de esta investigación durante la 29ª Reunión Anual de la Federación de Sociedades de Biología Experimental (FeSBE), realizada en agosto pasado en la localidad de Caxambu (Minas Gerais).

Tal como su nombre lo sugiere, los microARNs son pequeños fragmentos de ARN que, aunque no contienen información para la producción de proteínas, sí cumplen un importante papel regulatorio en el genoma, según explicó la investigadora.

“El ARN mensajero es producido en el núcleo celular y se dirige al citoplasma, en donde efectuará la transcripción de la proteína. Con todo, antes pasa por un proceso de edición durante el cual se retiran algunos tramos. Esos tramos cortados dan origen a los microARNs”, dijo.

Durante mucho tiempo, los científicos creyero que esos “restos” de ARN no eran sino basura celular, pero estudios realizados en la década de 1990 mostraron que son capaces de unirse a diferentes ARNs mensajeros, y pueden interrumpir así el proceso de transcripción de una proteína, por ejemplo. Por ende, la expresión alterada de un solo microARN puede ser suficiente en algunos casos como para alterar el comportamiento celular.

“Existe una estimación que apunta que el 50% del genoma es regulado mediante microARNs”, afirmó Dos Santos. En estudios anteriores se comparó la expresión génica en tejidos normales de tiroides y en muestras de carcinoma papilar y se reveló que la expresión del miARN-146b suele aparecer aumentada en los casos malignos. El objetivo de la investigación coordinada por Dos Santos consiste en develar qué procesos celulares estarían viéndose afectados por ese microARN.

A tal fin, el grupo del ICB empleó como modelo de estudio dos linajes comerciales de carcinoma papilar de tiroides que superexpresan el miARN-146b, uno de ellos con una mutación en el gen RET y el otro en el gen BRAF.

Para evaluar in vitro la capacidad de migración de las células, se empleó un sistema compuesto por dos cámaras, una encima de la otra, con un filtro en el medio. Las células se dispusieron en la cámara superior, y en la inferior había una alta concentración de suero.

En la situación de control, el 100% de las células migra hacia la cámara ubicada debajo, atraídas por el suero. Pero cuando se inhibió la expresión del miARN-146b en ambos linajes de carcinoma papilar, los científicos observaron que tan sólo el 40% de las células completó el proceso de migración en un lapso de 24 horas; es decir, hubo una disminución de un 60% de la capacidad de migración celular.

Mediante un método conocido como time lapse, en el cual se saca una secuencia de fotografías a intervalos predeterminados, el grupo registró el comportamiento de las células tumorales en el transcurso del período de estudio. Se evaluaron la distancia recorrida por cada célula, la velocidad de migración y si el movimiento se hacía en línea recta o de manera irregular.

“Observamos que, al inhibir al miARN-146b, la célula pierde la direccionalidad. Es como si las piernas se abriesen y se cerrasen pero sin lograr salir del mismo lugar”, comentó Dos Santos.

El mismo experimento se realizó con células normales de tiroides, en las cuales los científicos incrementaron artificialmente la expresión del miARN-146b. En ese caso, ocurrió el efecto contrario. La cantidad de células capaces de migrar hacia la cámara inferior aumentó más del 100% en el lapso de tiempo estudiado.

Se realizó una tercera prueba similar con dos linajes tumorales a los efectos de evaluar la capacidad de las células para invadir otro tejido. En este caso, se puso sobre el filtro que separa a ambas cámaras una sustancia conocida como matrigel, compuesta por moléculas tales como colágeno y laminina, que hizo las veces de imitación de la matriz extracelular.

“Para que la célula tumoral logre invadir un nuevo tejido, primero debe degradar la lámina basal, que es simulada en el experimento por el matrigel. Al inhibir el miARN-146b, observamos que la migración de las células hacia la cámara inferior se redujo al 60%. Es decir, el efecto con y sin el matrigel fue idéntico”, dijo Dos Santos.

De acuerdo con la investigadora, ese resultado sugiere que la capacidad de degradación de la lámina basal no está siendo afectada por la superexpresión del miARN-146b. “Por lo tanto, nuestra hipótesis indica que ese microARN está regulando de alguna manera al citoesqueleto, la estructura compuesta por fibras de la proteína actina cuya función consiste en darle forma y movimiento a la célula”, dijo Dos Santos.

Un marcador de pronóstico

A juicio de la investigadora del ICB-USP, los resultados de los tres experimentos sugieren que la presencia de un nivel elevado del miARN-146b podría constituir un marcador de mal pronóstico para portadores de carcinoma papilar de tiroides.

“Este tipo de cáncer no suele ser muy agresivo, pero en un 40% de los casos se porta mal. Las células empiezan a migrar y a invadir tejidos vecinos, con lo cual aumenta el riesgo de metástasis. Pretendemos verificar si sería posible medir el nivel de ese microARN en la sangre de los pacientes y evaluar si la superexpresión estaría relacionada efectivamente con un peor pronóstico”, comentó Dos Santos.

Los investigadores también pretenden detallar en nuevos estudios los mecanismos por los cuales el microARN actúa y descubrir cuáles son las proteínas a las que éste afecta. Según Dos Santos, ese conocimiento podría abrir el camino hacia el desarrollo de terapias capaces de modular la expresión del miARN-146b y dificultar los procesos de migración tumoral.