La proteína RBP4, es el origen de la inflamación que ocasiona la diabetes

La relación entre la obesidad –fundamentalmente aquélla referente a la grasa visceral–, la inflamación sistémica crónica y el desarrollo de trastornos metabólicos tales como la diabetes se encuentra afianzada en la literatura científica.

En un artículo publicado en marzo en la revista Cell Metabolism, científicos de la Harvard University, en Estados Unidos, describieron el papel de una proteína secretada por el tejido adiposo y por el hígado –la RBP4– en la activación de las células de defensa productoras de sustancias inflamatorias y en la consiguiente inducción de la resistencia a la insulina.

“Mostramos que la RBP4, una proteína encontrada en concentraciones dos o tres veces más altas en obesos y diabéticos, funciona como disparador de la inflamación en el tejido adiposo. Por ende, dicha molécula constituye un blanco para la elaboración de nuevos medicamentos”, dijo el brasileño Pedro Moraes-Vieira, autor principal de dicho artículo.

Moraes-Vieira cursó su maestría y su doctorado en la Universidad de São Paulo (USP) con el apoyo de la FAPESP. Actualmente cursa su posdoctorado en Harvard, bajo la supervisión de Barbara Kahn, docente de la División de Endocrinología.

De acuerdo con el investigador, hasta la década de 1990 se creía que la única función de la proteína RBP4 en el organismo consistía en transportar la vitamina A. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes con seres humanos arrojaron como resultado que existe una correlación entre la resistencia a la insulina, la inflamación sistémica y las elevadas concentraciones de RBP4.

En 2005, en una investigación coordinada por Kahn y realizada con ratones, se demostró que la expresión de la proteína RBP4 aumentaba a medida que los animales sanos se volvían resistentes a la insulina.

“Hasta ese momento, no estaba claro cómo operaba el mecanismo mediante el cual la elevación de la RBP4 inducía el trastorno metabólico. Nuestro estudio tenía por objeto entender de qué modo esa proteína podría modular la inflamación, fundamentalmente en el tejido adiposo”, explicó Moraes-Vieira.

Para llevar a cabo la investigación, el grupo se valió de un modelo de ratones transgénicos capaces de expresar la proteína RBP4 en las células musculares. “Nuestros animales presentaban el mismo nivel de elevación de RBP4 en la concentración sanguínea que se observa en humanos obesos o diabéticos; es decir, era alrededor de tres veces mayor que lo normal. Los ratones transgénicos se volvían diabéticos aproximadamente a la sexta semana de vida, aunque siguieran delgados”, comentó Moraes-Vieira.

Mientras que en los ratones la elevación de la RBP4 era el resultado de la transgenia, en el caso de los humanos se presume que su causa puede estar en la expansión del tejido adiposo visceral o en el estrés metabólico provocado por la acumulación de grasa en el hígado, según explicó el investigador.

Los análisis

Cuando los animales transgénicos cumplieron entre ocho y diez semanas de vida, los científicos midieron el índice de masa corporal (IMC), el porcentaje de grasa y de masa magra y las concentraciones de ácidos grasos y de colesterol en sangre, y realizaron test de tolerancia a la glucosa y a la insulina.

Al comparar los resultados con los del grupo de control, formado por ratones con concentraciones normales de RBP4, el grupo transgénico presentó diferencias únicamente en los test de tolerancia a la glucosa y a la insulina, lo que confirmó la diabetes.

Luego de sacrificar a los roedores, los científicos evaluaron la presencia de sustancias inflamatorias en el tejido adiposo visceral y subcutáneo, en el bazo, en los ganglios linfáticos y en el hígado.

“Observamos una gran inflamación en el tejido adiposo visceral, con activación tanto de células del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo. Registramos también una inflamación moderada del hígado, con una activación únicamente del sistema inmunológico innato. Esto se debe a que la RBP4 tiende a acumularse mayormente en el tejido adiposo”, comentó Moraes-Vieira.

Mediante el empleo de una técnica conocida como citometría de flujo –que se utiliza para contar, fenotipear, examinar y clasificar células–, los investigadores analizaron los leucocitos presentes en los tejidos inflamados.

“La literatura científica informa acerca de la existencia de dos tipos de macrófagos en el tejido adiposo visceral: un tipo proinflamatorio y otro antiinflamatorio. Observamos que la proteína RBP4 lleva a que los macrófagos antiinflamatorios también empiecen a producir citocinas proinflamatorias. Estos macrófagos transformados activan el sistema inmunitario adaptativo e inducen la producción de linfocitos T CD4 del tipo TH1”, comentó Moraes-Vieira.

De acuerdo con el investigador, las células del tipo TH1 se especializan en secretar una sustancia inflamatoria llamada interferón-gamma (IFN-γ). Cuando se encuentra presente en cantidades excesivas, esta citocina interfiere en la señalización de los adipocitos, activa más aún a los macrófagos e impide la acción eficiente de la insulina.

Para poner a prueba la hipótesis de que los macrófagos –considerados uno de los tipos del células que exhiben antígenos (APCs, por sus siglas en inglés)– eran los responsables de la activación del sistema inmunológico adaptativo y la consiguiente inducción de la inflamación, el grupo llevó adelante otro experimento.

“Aislamos células dendríticas de ratones, que constituyen otro tipo de APC; las activamos con RBP4 y se las inyectamos a ratones sanos. Al cabo de seis semanas de inyecciones semanales, los animales se volvieron diabéticos y desarrollaron una inflamación del tejido adiposo visceral, con una gran concentración de linfocitos del tipo TH1”, comentó Moraes-Vieira.

Un tercer experimento, también realizado con animales transgénicos, reveló que una vía de señalización celular mediada por la proteína JNK resulta fundamental para que se concrete el efecto inflamatorio desencadenado por la RBP4.

“Mediante una colaboración con científicos de la University of Massachusetts, de Estados Unidos, desarrollamos un modelo de ratón transgénico nocaut para la JNK [se silenció el gen responsable de la expresión de la proteína] solamente en los macrófagos. Aislamos entonces los macrófagos proinflamatorios y antiinflamatorios del tejido adiposo visceral de dichos animales y los tratamos con RBP4, pero no se produjo la activación del sistema inmunitario adaptativo. En otras palabras: sin la vía de la JNK, no se desencadena la inflamación”, comentó Moraes-Vieira.

De acuerdo con el investigador, el papel clave de la RBP4 en el desarrollo de diabetes tipo 2 en obesos ha suscitado interés en la industria farmacéutica.

“Existe una empresa que investiga inmunobiológicos potencialmente capaces de disminuir la concentración de RBP4 en la circulación. Esto ayudaría a disminuir la inflamación en el tejido adiposo y, teóricamente, mejoraría la resistencia a la insulina”, afirmó.