Una nueva terapia génica para tratar el infarto

La enzima telomerasa repara daños celulares producto del envejecimiento, y ya ha sido usada con éxito en terapias que alargan la vida en ratones. Ahora se ha visto que también podría servir para curar las enfermedades asociadas a él.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han tratado por primera vez el infarto de miocardio con telomerasa, diseñando una estrategia del todo innovadora: una terapia génica que reactiva el gen de la telomerasa solo en el corazón de ratones adultos, y logra así aumentar un 17% la supervivencia de los animales tras un infarto.

Los investigadores del grupo de María Blasco en el CNIO, Christian Bär y Bruno Bernardes de Jesús, han colaborado en este trabajo con varias unidades del Programa de Biotecnología del CNIO y con los grupos de Fátima Bosch (Universidad Autónoma de Barcelona) y de Kai Wollert (Facultad de Medicina de Hannover, Alemania).

“Nuestro trabajo sugiere que la activación de la telomerasa podría ser una estrategia terapéutica para prevenir el fallo cardiaco tras el infarto de miocardio”, explican los autores en el artículo publicado en Nature Communications.

“Hemos descubierto que tras un infarto de miocardio los corazones que expresan telomerasa muestran menos dilatación cardiaca, mejor función ventricular y cicatrices más pequeñas debidas al infarto, hechos concomitantes con un aumento en la supervivencia de un 17% en comparación con los animales control”, prosiguen.

Además, todo apunta a que en estos corazones con telomerasa se están regenerando los cardiomiocitos —las células responsables de que el corazón lata—, un objetivo largamente buscado en las terapias post-infarto. La regeneración del músculo cardiaco contrarrestaría la formación de la cicatriz consecuencia del infarto, un tejido rígido que entorpece la función cardiaca y aumenta la probabilidad de fallo.

“Uno de los objetivos de la cardiología en el tratamiento del infarto de miocardio y para la prevención del fallo cardiaco es una regeneración cardiaca eficiente, pero hasta ahora no ha habido avances significativos en este sentido”, escriben los autores.

Los autores recuerdan que el fallo cardiaco es la causa más común de muerte y enfermedad en todo el mundo, y que uno de sus principales factores de riesgo —de la enfermedad cardiovascular en general— es el envejecimiento: no solo provoca en el corazón cambios que lo hacen más propenso a fallar, sino que reduce su capacidad autoregenerativa.

Terapia génica en adultos

El trabajo que ahora se publica parte de otro en que el mismo grupo del CNIO, en 2012, desarrolló una terapia génica para reintroducir el gen de la telomerasa en un organismo ya adulto. Entonces se demostró que, gracias a su recuperada capacidad de sintetizar telomerasa, los ratones viven un 40% más. Ahora los autores exploran la hipótesis de que, si la telomerasa retrasa el envejecimiento, también debe poder combatir las enfermedades a él asociadas, como el infarto.

La enzima es capaz de resetear el reloj biológico de la célula a base de reconstruir los telómeros, los capuchones de proteína que protegen los extremos de los cromosomas. Los telómeros se acortan cada vez que la célula se divide, hasta que se han reducido tanto que ya no pueden desempeñar su función protectora.

Entonces la célula deja de dividirse y envejece. A escala de todo el organismo el acortamiento de los telómeros conduce a las enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo la disfunción cardiaca tanto en ratones como en humanos.

La telomerasa evita este acortamiento de los telómeros, pero en la inmensa mayoría de las células del organismo solo lo hace antes del nacimiento; las células de un adulto, salvo excepciones, no tienen telomerasa.

Para que vuelvan a tenerla, los autores inoculan a los ratones adultos un virus modificado de forma que entre sus genes incluya el de la telomerasa. En el trabajo seminal de 2012, el gen de la telomerasa reintroducido se expresaba prácticamente en todo el organismo. Pero esta vez los investigadores infectan solo el corazón, y cuando están seguros de que los animales expresan telomerasa en este órgano, les inducen un infarto.

“Estos resultados demuestran que la activación de la telomerasa en el corazón adulto es beneficiosa para la supervivencia en ratones modelo que han sufrido un infarto agudo de miocardio, un efecto que coincide con células del miocardio cardiaco con telómeros más largos y la activación de varias vías asociadas a la protección cardiaca y la regeneración”, concluyen los autores.

Es una “prueba de concepto para el desarrollo de estrategias innovadoras basadas en la activación de la telomerasa para tratar el fallo cardiaco crónico y agudo”. Y abre la puerta para el tratamiento de otras enfermedades asociadas al envejecimiento.

Aplicaciones futuras

Los autores del trabajo esperan aplicar en breve, con la ayuda del cardiólogo Francisco Fernández-Avilés, jefe del Servicio de Cardiología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, esta terapia génica en cerdos como paso previo a un ensayo en humanos.

Para Fernández-Avilés, “este trabajo es impresionante por el ingenio y la metodología, y totalmente disruptivo desde el punto de vista clínico, ya que abre la puerta a vías nunca antes exploradas para tratar las enfermedades del corazón. Supone dos hitos fundamentales: demuestra que los mecanismos naturales de preservación de la información genética están implicados en la protección y regeneración miocárdica; y enseña que estos mecanismos pueden ser reactivados de forma terapéutica utilizando mecanismos aplicables a los pacientes”.

El estudio ha sido financiado por la Fundación Botín, Roche, la Comisión Europea (ERC) y el Ministerio de Economía y Competitividad.