El no dormir puede matar. Las moscas fallecen por daño intestinal

Jesús Méndez, SINC

¿Es posible morir de sueño? ¿Cómo?

En Macondo, el pueblo de Cien años de soledad, Gabriel García Márquez noveló una especie de maldición a la que sus habitantes llamaron “la peste del insomnio”. Allí, “lo más terrible de la enfermedad no era la imposibilidad de dormir, pues el cuerpo no sentía cansancio alguno, sino su inexorable evolución hacia una manifestación más crítica: el olvido”.

Esa maldición literaria podría entenderse como una mezcla de alzhéimer e insomnio familiar fatal. Esta última es una enfermedad genética rara en la que los pacientes apenas pueden dormir desde que se manifiesta hasta que les lleva a la muerte. Pero, contrariamente a lo que se piensa, no mueren por el insomnio. La enfermedad está causada por priones (partículas proteicas infecciosas), como en el mal de las vacas locas, y es el avance destructivo de estos por el cerebro lo que provoca tanto los síntomas de insomnio como, en última instancia, la muerte.

Se sabe que animales como perros, ratones o moscas mueren cuando se les impide dormir durante el tiempo suficiente. Lo que no se sabía era por qué

En realidad, no se conocen humanos que hayan muerto por falta de sueño, y los experimentos no serían muy aceptables. Pero sí se sabe que animales como perros, ratones o moscas mueren cuando se les impide dormir durante el tiempo suficiente.

Lo que no se sabía era por qué lo hacían. Aunque el sueño es importante para la inmunidad, el metabolismo y la salud cardiovascular, incluso se ha relacionado con el riesgo de cáncer, lo lógico sería pensar que su ausencia provocaría un daño sobre todo en el cerebro, pero no parece ser así.

Científicos de la Universidad de Harvard han comprobado que al menos las moscas y posiblemente también los ratones a los que se les impide dormir mueren por el intestino. Acumulan un tipo de radicales libres que provocan el suficiente daño celular como para llevarles a una muerte precoz. Sorprendentemente, una dieta con determinados antioxidantes les devuelve la esperanza de vida original. Así lo revelan en un estudio cuyos resultados publican en la revista Cell.

La sorpresa en tripas de moscas

Aunque el sueño lo generan las neuronas, “en términos de daño celular, nunca se ha encontrado nada realmente mal en cerebros privados de sueño”, asegura a SINC Dragana Rogulja, profesora de neurobiología y responsable principal de la investigación.

“Sin embargo —añade—, hay muchas cosas perjudiciales que suceden en el cuerpo cuando se restringe el sueño. Incluso los animales que tienen un sistema nervioso muy simple y que no tienen cerebro necesitan dormir. Todo esto sugiere que el sueño no tiene que ver solo con la cognición, con la memoria”.

Los primeros y tremendos experimentos para ver los efectos de la privación total de sueño son de finales del siglo XIX: se mantenía a perros despiertos durante varios días seguidos —obligándoles a caminar sin descanso, por ejemplo— hasta que morían. Al estudiar sus cerebros veían daños graves, pero no podían sacarse conclusiones.

No había manera de saber si esos daños se debían a la falta de sueño o al cansancio y al estrés físico extremo a los que les sometían. Casi cien años después, experimentos con ratas consiguieron aislar mucho mejor el efecto de la privación de sueño: morían antes, pero ninguna de ellas presentaba lesiones aparentes en el cerebro.

Los primeros intentos de estudiar la privación total de sueño son de finales del siglo XIX: se mantenía a perros despiertos durante días hasta que morían. En sus cerebros veían daños graves, pero no había manera de saber si se debían a la falta de sueño o al estrés físico

“Lo que queríamos era descubrir específicamente qué hace que el sueño sea necesario para la supervivencia en el sentido más básico”, dicen los investigadores en el nuevo estudio. Para ello desarrollaron un sofisticado conjunto de experimentos utilizando moscas con características particulares.

Existe un grupo de neuronas muy concretas que impiden el sueño cuando están activas, y para ello deben tener abierto un canal en su membrana. Aprovechando técnicas de modificación genética, seleccionaron moscas de la fruta diseñadas para que el canal se abra en función de la temperatura. Cuando las moscas se ponían a 29 ºC apenas podían dormir, comenzaban a morir a los 10 días y a los 20 todas habían fallecido. Lo normal —y lo que sucedía a 21 ºC— es que vivan unos 40.

Entonces empezaron a estudiar qué pasaba en los tejidos de las moscas que morían prematuramente. La mayor parte eran indistinguibles de los de las otras moscas, incluido el cerebro.

Solo había un lugar en el que apreciaran una gran diferencia: el intestino. Allí se acumulaban lo que se conoce como especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus iniciales en inglés), un amplio grupo de moléculas que incluye radicales libres y que son capaces de dañar proteínas, ARN y ADN y de llevar a la muerte celular.

“Nos sorprendimos al encontrar que era el intestino el que desempeñaba el papel principal en esas muertes prematuras”, asegura Rogulja, “pero todavía más sorprendente fue ver que podíamos prevenirlas”.

Antioxidantes como antídoto

La acumulación de esas especies reactivas era una señal, pero no implicaba que tuvieran necesariamente una relación directa con la muerte de los animales. Muchas otras cosas podrían estar pasando paralela y silenciosamente. Un experimento crucial sería comprobar si prevenir su presencia evitaba la muerte precoz ante la privación de sueño. Para ello alimentaron con tres tipos de antioxidantes a las moscas mientras volvían a ponerlas a 29 ºC.

“Cada mañana nos reuníamos todos para mirar las moscas con incredulidad, para ser sincera”, explica Rogulja, “y lo que vimos es que, cada vez que neutralizábamos la producción de ROS en el intestino, podíamos rescatar a las moscas”.

Las dietas con antioxidantes alargaban su vida aun con privación de sueño. Dos de los tres antioxidantes, de hecho, hacían que recuperasen la esperanza de vida normal. Más aún: cuando se evitaba la acumulación de ROS alterando las proteínas que las producen en el intestino, se conseguían los mismos resultados, pero no cuando se hacía solo en el cerebro.

En los intestinos de las moscas que morían prematuramente por falta de sueño se acumulaban ciertas moléculas dañinas. Si se neutralizaba su producción alimentando a las moscas con dieta antioxidante, los insectos sobrevivían

Eso pasaba en moscas, pero hay un salto grande entre ellas y los humanos. Para salvar parte de esa distancia los investigadores estudiaron si lo que veían sucedía también en ratones. Para ello los pusieron durante cinco días en un sistema que les obliga a moverse ligera y periódicamente evitando así dormirse. Ninguno murió, pero fue suficiente para que acumularan ROS en el intestino y no en el cerebro o el hígado, al igual que con las moscas.

¿Por qué no lo extendieron más tiempo? “Solo conseguimos aprobación para hacerlo durante cinco días. Ahora tenemos el permiso para alargarlo hasta quince y lo probaremos”, adelanta Rogulja.

Para Giorgio Gilestro, que investiga el sueño en el Imperial College de Londres, “es un estudio muy atractivo que explica muy probablemente por qué morían las ratas en estudios de años anteriores: no por daño en el cerebro, sino por acumulación de ROS en los intestinos”.

Su grupo, sin embargo, publicó en 2019 un trabajo en que la falta de sueño en moscas apenas disminuía su tiempo de vida. Ellos las mantenían despiertas haciendo girar el tubo en el que se encontraban cuando una cámara detectaba que empezaban a dormir. En el nuevo estudio usaron también otros dos métodos, además del de la temperatura, y los tres mostraron resultados similares.

“Puede ser que los métodos den lugar a un tipo de estrés o actividad diferente y que la forma de evitar el sueño influya, es difícil de decir. Pero creo que es secundario. Lo que los dos grupos encontramos es que las moscas pueden vivir un tiempo normal cuando se les priva de sueño”, dice el científico.

De hecho, una de las hipótesis que podrían explicar la diferencia es que la dieta usada en el laboratorio de Londres fuera más rica en antioxidantes que la de Harvard. “Si la dieta es siempre necesaria es algo que debe ser investigado”, sostiene Gilestro.

Conjeturas y aplicaciones

¿Y por qué la privación de sueño mata por el intestino? Asumiendo que la causa parece razonablemente probada, al menos en moscas y con esos métodos, las explicaciones no pasan de ser conjeturas aún. La parte final del artículo es un conjunto de hipótesis aún sin probar. “Creemos que sabemos cuál es el mecanismo, pero necesitamos hacer más pruebas antes de sentirnos seguros de hacer cualquier afirmación”, lanza Rogulja. 

Lo que parece es que el no dormir afecta más allá del cerebro y que algunas de sus consecuencias se esconden e incrustan en el propio metabolismo. De momento, algunas de las hipótesis son estas: que la falta de sueño aumente la necesidad de energía y esto dé lugar a un incremento de ROS en las mitocondrias, los orgánulos donde esta se produce en las células (aunque no parece ser el caso en moscas); que el estrés generado afecte al lugar celular donde se pliegan las proteínas, el retículo endoplásmico; o que la omnipresente microbiota, el conjunto de microorganismos que nos puebla, tenga algo o bastante que ver. Por no saber, tampoco se puede descartar que las señales que lo aumenten provengan del cerebro. El intestino no es un segundo cerebro, pero está profusamente conectado a él.

La relación parece probada en moscas, al menos en las condiciones investigadas, e intuida en ratones. ¿Pero de qué serviría si se confirmara en humanos, si nadie muere así?

“Aunque de forma más lenta, la privación moderada de sueño también lleva a la acumulación de ROS en el intestino. Eso aumenta la inflamación, que es un factor importante de enfermedad”, citan en el artículo. Si se confirmara, “será relevante en humanos”, comenta Rogulja.

“Existe mucha evidencia de que las personas que sufren enfermedades inflamatorias intestinales tienen episodios después de un sueño deficiente. También hay evidencia de que las tasas de cáncer de colon aumentan con el sueño desordenado o insuficiente”, añade.

No lo prueben en humanos

Pero la solución inmediata no estaría en el consumo directo y desenfrenado de antioxidantes. En un primer momento, la acumulación de ROS parece ser positiva, al despertar una señal de defensa. Cuando se administraban antioxidantes demasiado pronto o en cantidades excesivas, las moscas morían antes.

“Tomar antioxidantes al azar no es una gran idea”, advierte Rogulja. “Todavía no sabemos qué dosis ni en qué momento funcionarían en humanos [si lo hicieran]”

“Tomar antioxidantes al azar no es una gran idea”, advierte Rogulja, y añade: “Todavía no sabemos qué dosis ni en qué momento funcionarían en humanos. Creo que esto podría resolverse, pero necesitaríamos estudios”.

De igual modo, no solucionaría ni mucho menos todo el espectro de problemas y consecuencias derivadas de la falta de sueño. “Me sorprendería mucho que los efectos cognitivos fueran mejorados por los antioxidantes, pero es algo que en moscas y ratones queremos probar”, asegura la investigadora.

Al consultarle por las posibles aplicaciones, Gilestro responde: “Nunca comento lo que la investigación básica hecha en ratones u otros organismos puede significar en humanos. La respuesta es siempre la misma: ya veremos”.

En realidad, el estudio nació de una curiosidad inicial a la que respondió con una aún mayor: la manifestación más crítica del insomnio no estaba en el olvido de Macondo sino en sus tripas, al menos en el laboratorio.

Las últimas líneas del artículo dicen así: “Reconocemos que lo que mata a los animales extremadamente privados de sueño podría no reflejar lo que el sueño hace a diario. En cualquier caso, nuestros hallazgos desmitifican la observación de que la pérdida extrema de sueño puede causar la muerte y muestran que es posible reducir el precio de la vigilia forzada”.

Un final por todo lo alto.