Un nuevo compuesto disminuye hasta un 80% el dolor inflamatorio

Karina Toledo/Agência FAPESP/DICYT Una nueva molécula conocida como DF2593A ha mostrado capacidad en pruebas con animales para disminuir hasta un 80% el dolor resultante de cuadros inflamatorios agudos y crónicos. En modelos de dolor neuropático –el dolor causado por lesiones en los nervios–, el índice de disminución del dolor llegó al 60%.

Esta investigación se lleva a cabo en el ámbito del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias –uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP–, en asociación con el laboratorio farmacéutico italiano Dompé.

Una parte de los resultados de las pruebas preclínicas se dio a conocer en un artículo publicado en noviembre pasado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

“En esto momento estamos realizando las pruebas toxicológicas y, de ser exitosas, podremos planificar los ensayos clínicos. Nuestro objetivo es desarrollar un nuevo medicamento contra el dolor con menos efectos adversos que los antiinflamatorios actualmente disponibles”, dijo Thiago Mattar Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP) y autor del artículo.

El blanco de la nueva droga es un péptido conocido como C5a, un componente del llamado sistema del complemento que desempeña papel mediador en el dolor inflamatorio, según informó el grupo del CEPID en un artículo publicado en el British Journal of Pharmacology en 2007.

“El sistema del complemento está constituido por un conjunto de proteínas plasmáticas que se activan mediante una reacción en cascada, es decir: cada componente activado es capaz de activar a otro componente del sistema. Esto ocurre durante los procesos inflamatorios o infecciosos”, explicó Mattar Cunha.

“Entre los componentes de este sistema, el C5a es uno de los péptidos producidos sistémicamente o en el lugar de la inflamación al momento de la activación del sistema del complemento. Cuando se produce el C5a, éste ejerce diversos efectos biológicos tanto locales como sistémicos. Es una molécula proinflamatoria, que desempeña un rol en la activación de leucocitos y en la producción de radicales libres y citocinas inflamatorias”, dijo.

Para desempeñar sus efectos biológicos, añadió el investigador, el péptido debe unirse a un receptor conocido como C5aR, que pertenece a la gran familia de receptores acoplados a las proteínas G –importantes para la señalización celular– y está expresado en diversos tipos de células.

“Tuvimos entonces la idea de desarrollar una molécula que, al bloquear a ese receptor, desarrollase una acción analgésica”, comentó Mattar Cunha.

Una unión alternativa

En asociación con investigadores de Dompé, el grupo del CEPID venía investigando moléculas capaces de bloquear a los receptores de la quimiocina –que es un tipo de citocina inflamatoria– de forma alostérica.

“Los bloqueadores alostéricos son moléculas capaces de unirse a un receptor en una parte diferente de aquélla en la cual el agonista [el ligando fisiológico] se conecta. Es decir, el agonista sigue uniéndose al receptor, pero éste no se activa. Es un tipo de modulación bastante selectiva”, dijo Mattar Cunha.

Los científicos observaron que el C5aR también presentaba un posible sitio alostérico, lo que permitiría hallar sustancias capaces de modular selectivamente la acción de ese receptor.

Expertos en química medicinal de Dompé fueron entonces modificando la estructura de los inhibidores de los receptores de la quimiocina y sintetizando nuevos compuestos capaces de unirse al C5aR de forma alostérica.

“El prototipo nombrado DF2593A fue el que demostró la acción más potente sobre el C5aR sin interferir en el receptor de la quimiocina”, comentó Mattar Cunha.

Luego se concretó una serie de ensayos in vitro e in vivo, cuyo objetivo consistió en comprobar la acción del nuevo inhibidor en células de humanos, ratones y ratas, aparte de calcular la dosificación necesaria para obtener el efecto terapéutico en cada organismo.

“Efectuamos ensayos para demostrar que la acción es muy específica del sistema del complemento y no interfiere en los receptores del sistema adrenérgico, canabinoides entre otros. En una de las pruebas, alteramos los aminoácidos existentes en el sitio alostérico del C5aR y observamos que, cuando ello sucede, el compuesto pierde actividad. Esto comprueba nuestra hipótesis de que el DF2593A se une de manera muy selectiva al sitio alostérico del C5aR”, explicó Mattar Cunha.

También se realizaron ensayos de farmacocinética, en los cuales los investigadores observaron que el compuesto es absorbido por vía oral y permanece en el plasma sanguíneo al menos durante 12 horas luego de su administración.

El paso siguiente consistió en tratar por vía oral a diversos modelos animales de inflamación crónica y aguda con el DF2593A, y hacer lo propio con modelos de dolor neuropático resultante de una lesión traumática en el nervio ciático. El dolor neuropático también puede estar causado por enfermedades tales como la diabetes, o por efectos adversos de drogas quimioterapéuticas. En tanto, los dolores inflamatorios crónicos son comunes en cuadros de artritis reumatoide y artrosis.

“Lo más interesante es que el compuesto fue capaz de bloquear el dolor inflamatorio sin afectar al dolor fisiológico, que es importante para la supervivencia. Es decir, la capacidad de respuesta ante un estímulo doloroso se mantuvo en los animales no inflamados cuando se los trató con DF2593A, cosa que no sucede cuando se administran derivados de morfina, por ejemplo”, comentó Mattar Cunha.

Asimismo, añadió el investigador, el compuesto en estudio no produjo efecto sedativo sobre los roedores. En caso de que el nuevo analgésico tenga éxito en los estudios clínicos, Mattar Cunha cree que podrá convertirse en una buena opción terapéutica ante los antiinflamatorios actualmente disponibles.

“Las drogas que se emplean actualmente en la clínica inhiben a las enzimas ciclooxigenasas (COX), las cuales aparte de cumplir un papel en la inflamación, resultan importantes para la homeostasis de los sistemas gástrico, cardíaco y renal. Por eso provocan efectos colaterales importantes a largo plazo. En tanto, el DF2593A actúa únicamente sobre el C5aR, que no tiene un papel fisiológico importante. Estudiamos un modelo de ratón transgénico que no expresa el C5aR y el animal es completamente normal. Exhibe incluso una mayor resistencia a las infecciones”, afirmó Mattar Cunha.